W coraz bardziej narastającej konfrontacji z reżimem komunistycznym, w kwietniu 1950 r. Prymas Wyszyński podjął decyzję o podpisaniu „Porozumienia” z rządem. Stolica Apostolska oceniła je wówczas negatywnie, jako zbyt ugodowe. Podpisując ten dokument Prymas chciał obronić Kościół w Polsce przed frontalnym atakiem komunistów, jak to miało miejsce w pozostałych krajach bloku socjalistycznego. Dzięki tej jego elastyczności Kościół w Polsce został ocalony w najtrudniejszym, stalinowskim okresie. Jednak wobec próby przejęcia przez komunistów kontroli nad nominacjami w Kościele, wypowiedział kategoryczne: „Non possumus!”. 25 września 1953 r. został aresztowany. Bez aktu oskarżenia, procesu i wyroku był internowany w kolejnych miejscach odosobnienia przez trzy lata – do 28 października 1956 r.

Okres uwięzienia kard. Wyszyński wykorzystał do opracowania programu odnowy moralnej narodu. Był przekonany, że warunkiem odzyskania wolności narodowej jest odrodzenie moralne i duchowe. Filarami tego programu było zawierzenie społeczeństwa Matce Bożej (Jasnogórskie Śluby Narodu z 1956 r.), a następnie program Wielkiej Nowenny, 9-letniej pracy duszpasterskiej i modlitwy przed tysięczną rocznicą Chrztu Polski przypadającą w 1966 r. Nowennie towarzyszyła peregrynacja kopii obrazu Czarnej Madonny przez wszystkie polskie diecezje, co umożliwiło masowe religijne zgromadzenia, nie wolne od  konfrontacji z władzami.

Na skutek tych wielotysięcznych manifestacji, towarzyszących później także obchodom 1000-lecia Chrztu, Polacy doświadczali poczucia wolności, której nie mogli poznać poza Kościołem. W konsekwencji Kościół stawał się coraz silniejszym autorytetem, wręcz nieformalnym przewodnikiem narodu. Owocem tego było pogłębienie religijności, nie tylko wśród ludu, ale także wśród inteligencji. Konfrontacja Kościoła z ateistycznym reżimem okazywała się zwycięska dla Kościoła. Był to jedyny tego rodzaju fenomen w Europie.

Ponadto kard. Wyszyński pomagał w przetrwaniu Kościołowi katolickiemu w ZSRR. Potajemnie święcił kapłanów tam pracujących i udzielał im pomocy. Dzięki jego opiece przetrwał w Polsce Kościół greckokatolicki, zlikwidowany i brutalnie prześladowany w państwie Stalina.